[D66] Terugkijken: Wat we weten over immuniteit (Wuhan Coronavirus 2019-nCoV #235)

[Dr. Marc-Alexander Fluks]

Bron:   Groene Amsterdammer #27
Datum:  1 juli 2020
Auteur: Jop de Vrieze
URL:    https://www.groene.nl/artikel/antilichamen-of-aangeboren-afweer


Corona: Wat we weten over immuniteit - Antilichamen of aangeboren
afweer
-----------------------------------------------------------------

Om antwoord te geven op de vraag hoeveel mensen het coronavirus hebben 
gehad, wordt vrijwel volledig geleund op antilichaamtesten. Maar dit 
geeft een te beperkt beeld van het aantal besmette en immune mensen.

'De realiteit is dat de komende tijd een groot deel van de Nederlandse 
bevolking met het virus besmet zal raken', klinkt het in de tv-toespraak 
van premier Rutte op 16 maart. Op dat moment is al wel duidelijk dat een 
groot deel van de bevolking 'milde' symptomen zal krijgen, maar toch is 
het voor velen - met de heftige beelden uit China en Italie nog scherp 
op het netvlies - een angstaanjagend scenario. De boodschap van Rutte 
sluit aan bij die van andere autoriteiten en vooraanstaande 
wetenschappers: Dit is een nieuw virus. Niemand is immuun, dus het kan 
ons allemaal ziek maken.

Immunoloog Rory de Vries van het Erasmus MC in Rotterdam heeft dan al 
het vermoeden dat dit niet per se het geval is. Een van zijn 
wetenschappelijke interesses is namelijk kruisreactiviteit: het fenomeen 
dat het afweersysteem na blootstelling aan de ene ziekteverwekker ook 
verwante ziekteverwekkers sneller kan uitschakelen. De Vries bestudeerde 
het bij het mazelenvirus en bij griepvirussen en deed een paar jaar 
geleden een onderzoeksaanvraag om te gaan kijken naar kruisreactiviteit 
tussen het MERS-CoV-virus, een coronavirus dat in 2012 opdook in het 
Midden-Oosten, en de vier 'gewone', veelvoorkomende coronavirussen die 
een op de drie verkoudheden veroorzaken. 'Die aanvraag werd helaas 
afgewezen.'

De Vries is niet de enige immunoloog die met deze gedachte speelde. 'Het 
statement dat iedereen vatbaar was voor het virus, was meer beleidsmatig 
dan wetenschappelijk', zegt George Kassiotis, hoogleraar immunologie aan 
het Francis Crick Institute in Londen. 'Er was weinig bekend over het 
virus en we moesten ons op het ergste voorbereiden. Stel je voor dat ze 
hadden gecommuniceerd: 'Ach, het is gewoon een coronavirus, dat 
veroorzaakt meestal niet meer dan een verkoudheid.' Dat was een ramp 
geweest.'

Nog altijd is er veel onduidelijk over het coronavirus SARS-CoV-2, maar 
het staat inmiddels vast dat een groot deel van de bevolking, met name 
kinderen en jongeren, er nauwelijks ziek van wordt. Het lijkt erop dat 
zo'n 45 procent van de besmette personen zelfs helemaal 'asymptomatisch' 
blijft. Immunologen zien aanwijzingen dat het immuunsysteem van veel 
mensen het virus al onschadelijk maakt voordat het klachten kan 
veroorzaken. Daarbij maken ze in veel gevallen geen aantoonbare 
antilichamen aan, maar, zo wijzen recente studies uit, waarschijnlijk 
wel andere vormen van afweer. Dat zou weleens kunnen betekenen dat een 
grotere groep mensen dan gedacht al niet meer vatbaar is voor het virus.

In wetenschappelijke artikelen over het coronavirus en het afweersysteem 
lag de nadruk de afgelopen maanden vooral op het worst case scenario: 
bij patienten met ernstige Covid-19 heeft de immuunreactie van het 
lichaam de grootste moeite om het virus te beteugelen en slaat het vaak 
op hol, soms met dodelijke afloop. Maar bij de grote meerderheid van de 
mensen die besmet raken met het virus, gaat het heel anders.

Betreedt het coronavirus de luchtwegen, dan stuit het op de eerste linie 
van het immuunsysteem: de zogeheten 'aangeboren' afweer. Witte 
bloedcellen herkennen de virussen als lichaamsvreemd, bestoken ze met 
ontstekingsmoleculen en slokken ze op, vertelt Mihai Netea, hoogleraar 
experimentele interne geneeskunde in het Raboudumc in Nijmegen.

Hij vermoedt dat de aangeboren afweer bij sommige mensen het virus in 
een vloek en een zucht uitschakelt. Dit fenomeen kent hij uit zijn 
tuberculose-onderzoek, waarover hij in april nog samen met 
internationale collega's publiceerde. 'Er zijn mensen die wekenlang bij 
een persoon met open tbc in huis hebben gewoond en toch niet ziek werden 
en ook geen antilichamen aanmaakten. Die noemen we early clearers of 
resisters. Zij hebben een sterk aangeboren immuunsysteem, wat deels 
genetisch is en deels wordt aangescherpt door eerdere infecties of door 
vaccinaties met levende ziekteverwekkers.'

Bij tuberculose is vijftien tot veertig procent van de bevolking dankzij 
die aangeboren afweer resistent tegen de infectie. 'Het zou mij verbazen 
als dit fenomeen niet bestaat bij ziektes als Covid-19', zegt Netea, 
'maar in welke mate weten we nog niet. Hier proberen we nu achter te 
komen door de aangeboren immuunreactie te bestuderen van huisgenoten van 
Covid-19-patienten.'

Wanneer een deel van de bevolking na blootstelling geen antilichamen 
aanmaakt, worden ze feitelijk niet 'immuun'. Aan de andere kant, zegt 
Netea, 'is de kans groot dat wie bij een eerste besmetting 
asymptomatisch is geweest, dat bij een eventuele tweede besmetting weer 
zal zijn.'

Gelukkig voor alle niet-resistenten staat het aangeboren afweersysteem 
er in de strijd tegen het coronavirus niet alleen voor. Zodra het stuit 
op het virus schakelt het de hulp van andere witte bloedcellen in, de 
zogeheten B- en T-cellen. B-cellen maken de specifieke antilichamen: dit 
zijn moleculen die op de ziekteverwekker gaan zitten zodat die zich niet 
goed meer aan lichaamscellen kan koppelen om ze te infecteren. Daarnaast 
fungeren de antilichamen als markering voor andere immuuncellen, die de 
ziekteverwekker uitschakelen. De T-cellen stimuleren die aanmaak van 
antilichamen (of: antistoffen) door de B-cellen en raken er toch cellen 
besmet, dan vernietigen zij die. Na de afweerreactie blijven de 
antilichamen nog een tijdje in het bloed circuleren en er blijven B- en 
T-geheugencellen over die bij een herinfectie met hetzelfde virus weer 
razendsnel kunnen vermeerderen.

Op de website van de zogeheten Pienterstudie, waarmee het RIVM de 
verspreiding van het virus in Nederland in kaart probeert te brengen, 
staat: 'Iedereen die in aanraking komt met het virus maakt antistoffen. 
Door het meten van die antistoffen in het bloed weten we hoeveel mensen 
uit onze bevolking in aanraking zijn geweest met het virus.'

Wie echter dit cijfer neemt als maatstaf voor het aantal mensen dat is 
blootgesteld aan het virus, komt tot een onderschatting, zegt Hans 
Zaaijer, die als hoogleraar infectieziekten bij bloedbank Sanquin de 
antilichaamstudies onder bloeddonoren leidt. Begin juni meldde Sanquin 
dat landelijk gezien 5,5 procent van de donoren antilichamen heeft. 'De 
patienten die opgenomen zijn geweest in het ziekenhuis, hebben allemaal 
antilichamen', zegt Zaaijer. 'De patienten die thuis flink ziek waren 
ook. Maar van de patienten met milde klachten is dit negentig procent. 
En bij ziekenhuispersoneel zonder klachten dat positief testte op het 
virus, zie je vaak maar heel kort een klein beetje antilichamen. Het zou 
wel goed kunnen dat de antilichamen bij hen alleen in de 
longslijmvliezen aanwezig blijven en dat ze dus wel immuun zijn.'

Onderzoek uitgevoerd aan de Universiteit van Zurich (nog niet beoordeeld 
door collega-onderzoekers) onderschrijft dit: onderzochte personen die 
een milde Covid-19-infectie hadden, bouwden niet in hun bloed maar wel 
in hun slijmvliezen een meetbare antilichaamrespons op.

Antilichaampeilingen hebben nog een tekortkoming, erkent Zaaijer, want 
ze kijken niet naar die andere tak van de afweer: T-cellen. Die 
T-celreactie bracht Rory de Vries in kaart bij patienten die in het 
Erasmus MC op de ic belandden. En ook patienten met milde symptomen 
maken op het virus reagerende T-cellen aan, toonden collega-onderzoekers 
van het La Jolla Institute voor Immunologie in San Diego op 14 mei 
online in Cell.

Er zijn zelfs aanwijzingen dat de T-celrespons bij milde en 
asymptomatische individuen sterker of in elk geval meetbaarder is dan de 
anti-lichaamrespons. Op 29 juni publiceerden Zweedse onderzoekers een 
(nog niet door collega's beoordeeld) artikel waarin ze laten zien dat 
dertig procent van door hen onderzochte bloeddonoren T-cellen had 
specifiek voor SARS-CoV-2. Onder hen waren veel donoren die geen of 
weinig symptomen hadden gehad en geen aantoonbare antilichamen hadden in 
hun bloed. Franse onderzoekers publiceerden een week eerder al iets 
vergelijkbaars over huisgenoten van Covid-19-patienten. Uit 
vervolgonderzoek zal moeten blijken of deze personen ook echt immuun 
zijn.

De onderzoekers uit San Diego ontdekten nog iets opzienbarends: ze 
troffen niet alleen specifieke T-cellen aan bij voormalige patienten, 
maar ook in iets minder dan de helft van de bloedmonsters die ze ruim 
voor de uitbraak bij vrijwilligers afnamen. In nog niet gepubliceerde 
vervolgexperimenten bevestigen ze dat deze reeds bestaande immuniteit 
een gevolg is van besmetting met gangbare verkoudheidscoronavirussen. 
'Hoeveel van dit soort kruisreactiviteit in de populatie voorkomt en wat 
het effect op het nieuwe coronavirus is, weten we niet', vertelt een van 
de onderzoekers, Sydney Ramirez. 'Maar het is in elk geval mogelijk dat 
deze T-cellen de immuunreactie helpen.'

Ook Rory de Vries trof in twee van zijn tien voor de corona-uitbraak 
afgenomen bloedmonsters op het coronavirus reagerende T-cellen aan. 
Verschillende andere labs publiceerden vergelijkbare resultaten. 
Vervolgonderzoek zal moeten uitwijzen of bij het coronavirus hetzelfde 
patroon zal blijken als bij de Mexicaanse griep van 2009: wie al voor de 
uitbraak op het virus reagerende T-cellen had, was niet volledig immuun, 
maar kreeg vaker een mildere infectie dan wie die T-cellen niet had. 
'Dat sluit aan bij wat we weten over T-cellen, namelijk dat ze pas in 
actie komen wanneer cellen al besmet zijn, maar dat ze door die op te 
ruimen ernstige infecties kunnen voorkomen', zegt De Vries.

Antilichamen blijven meestal veel minder lang na een infectie in het 
bloed aanwezig dan T-cellen, waardoor daarvan minder kruisreactiviteit 
te verwachten valt. Desondanks trof het team van George Kassiotis in 
Londen in een deel van niet-besmette personen antilichamen aan die 
reageerden op het nieuwe coronavirus, en ook Sanquin constateerde bij 
haar eerste rapportage dat veertien procent van de positief geteste 
personen deze antilichamen een jaar voor de uitbraak al had. Kassiotis 
benadrukt dat dergelijke antilichamen waarschijnlijk geen volledige 
immuniteit geven, maar dat ze mogelijk net als de T-cellen wel de ernst 
van de ziekte verminderen.

Al met al lijken er dus minder mensen vatbaar voor het virus dan de 
antilichaampeilingen suggereren. Toch betekent dit niet dat het streven 
naar groepsimmuniteit weer aantrekkelijk wordt. Daarvoor is er nog te 
weinig bekend over de mate waarin de reeds aanwezige en opgebouwde 
immuniteit ook echt de verspreiding stopt, om zo de kwetsbaren te 
beschermen.

Het zou namelijk kunnen dat resistente of gedeeltelijk immune personen 
het virus wel kunnen doorgeven. De Wereldgezondheidsorganisatie zaaide 
hierover begin juni nog verwarring toen technisch hoofd voor Covid-19 
Maria Van Kerkhove tijdens een persconferentie verklaarde dat 
asymptomatische verspreiding 'zeer zeldzaam' was, en een dag later op 
die uitspraak terugkwam omdat de wetenschap er nog niet over uit is.

Een Chinese studie die op 18 juni verscheen in Nature Medicine stemt 
niet erg hoopvol: 37 bestudeerde asymptomatische individuen scheidden 
twee weken lang virusdeeltjes uit - al benadrukken de auteurs dat ze 
niet weten of die virusdeeltjes ook echt besmettelijk zijn.

Verder veroorzaakt het virus zelfs bij kinderen in zeldzame gevallen 
ernstige complicaties en is het allesbehalve zeker dat een 
mild-symptomatische of zelfs een asymptomatische infectie geen blijvende 
schade kan opleveren. Een vermoedelijk aanzienlijke groep 
mild-symptomatische patienten houdt langdurig klachten aan de longen, 
hart en soms ook andere organen. Daarbij is het virus, zo blijkt uit de 
vele nieuwe uitbraken in uiteenlopende delen van de wereld, op veel 
plekken nog niet of nauwelijks geweest - in Nederland met name het 
noordoosten. Op al die plekken kunnen bij onvoldoende maatregelen 
uitbraken ontstaan en dreigen ondanks de betere uitgangspositie bij een 
te lakse houding nog altijd dezelfde taferelen als in Noord-Italie, New 
York en Brabant.

Het beschermen van kwetsbare groepen is tot nu toe alleen effectief 
gebleken daar waar de verspreiding ook onder andere groepen sterk werd 
beperkt en het is maar de vraag hoe dit kan zonder langdurige 
uitsluiting. In hoeverre de immuniteit en resistentie in een deel van de 
bevolking heeft bijgedragen aan het indammen van het virus en in 
hoeverre ze dat in de komende maanden zullen kunnen doen, is een van de 
belangrijkste vragen waarop wetenschappers zich nu hebben gestort.

--------
(c) 2020 De Groene Amsterdammer