[D66] Hoe onze afweer worstelt met corona (Wuhan Coronavirus 2019-nCoV #355)

[Dr. Marc-Alexander Fluks]

[Iets als dit zou aan bod moeten komen tijdens de Corona-briefing in de 
Kamer]


Bron:   NRC Handelsblad
Datum:  9 oktober 2020
Auteur: Sander Voormolen
URL:    
https://www.nrc.nl/nieuws/2020/10/09/hoe-onze-afweer-worstelt-met-corona-a4015405


Hoe onze afweer worstelt met corona
-----------------------------------
Waarom wordt de ene persoon doodziek van corona, terwijl een ander niet 
of nauwelijks iets merkt van de infectie?

Alsof je midden in een dramatische film valt, zonder het begin te hebben 
gezien. Dat gevoel heeft medisch immunoloog Jacques van Dongen van het 
LUMC in Leiden als hij in zijn onderzoek probeert de reactie van het 
afweersysteem tegen het coronavirus SARS-CoV-2 te ontrafelen. 'Bij 
mensen die positief testen op het virus heeft de infectie al minimaal 
vier dagen daarvoor plaatsgevonden. Patienten die met corona in het 
ziekenhuis belanden hebben het virus nog veel langer onder de leden. Al 
die tijd is het immunologische proces al onderweg. Maar ik ben zo 
benieuwd hoe de afweer reageert op het moment dat het virus binnenkomt.'

Opzettelijk vrijwilligers infecteren met het potentieel gevaarlijke 
coronavirus om te zien wat er in het eerste stuk van de film gebeurt, 
geldt als onethisch. Van Dongen probeert de puzzel te leggen door de 
immuunbeelden die hij ziet bij verschillende mensen over elkaar te 
leggen. Dat is lastig, omdat de ernst van de infectie enorm verschilt 
van persoon tot persoon. Van Dongen: 'Sommige mensen zijn snel weer 
beter, anderen belanden met ernstige ademhalingsproblemen op de 
intensive care, en liggen wekenlang in het ziekenhuis.'

De manier waarop het immuunsysteem reageert op dit nieuwe coronavirus 
gaat soms tegen alle verwachtingen in. In de wetenschappelijke 
literatuur verschijnen regelmatig nieuwe verrassende inzichten. 
Wetenschappers doen hun best om het te rijmen met hun bestaande kennis. 
Maar eenduidig is het verhaal nog niet, ieder legt vanuit zijn eigen 
achtergrond een ander accent.

Van Dongen benadrukt het belang van goede antistoffen, die zich richten 
tegen het gedeelte van het spike-eiwit waarmee het virus menselijke 
cellen binnendringt. Zijn collega van het UMC Groningen, vaccinoloog en 
immunoloog Debbie van Baarle, ziet juist een hoofdrol voor de afweer op 
basis van T-cellen. En viroloog Lia van der Hoek van het Amsterdam UMC 
legt de nadruk op de trukendoos van het virus, waarmee het aan de afweer 
ontsnapt.

Al sinds het begin van de coronapandemie valt op dat ouderen ernstiger 
ziek worden. Het ligt voor de hand dat hun immuunsysteem door 
veroudering niet in staat is goede antistoffen te maken 
(immunosenescentie). Plus dat ouderen vaker onderliggende 
gezondheidsproblemen hebben. Maar samen zijn die verklaringen niet 
sluitend, zegt Van Dongen: 'Het zijn zeker niet alleen ouderen waarbij 
het immuunsysteem het virus niet meteen de baas kan. We hebben ook 
jongere mensen gezien van 30 of zelfs 20 die niet voldoende antistoffen 
maakten. Dit is zeldzaam, maar het kan gebeuren. Aan de andere kant zijn 
er ook honderdplussers die geen problemen hadden om de virusinfectie op 
eigen kracht te bestrijden.'

De dosis virus die iemand binnenkrijgt kan ook de ernst van de ziekte 
beinvloeden. 'Dat speelt zeker een rol', zegt Van Dongen. 'Maar echt 
veel virus krijg je binnen als je direct aangehoest wordt door een 
patient. Dat gebeurde soms aan het begin van de eerste coronagolf, maar 
dat komt nu uiteraard minder voor'

Verminderde blootstelling aan virus is ook een bij-effect van 
coronamaatregelen als afstand houden, voldoende ventileren en een 
mondkapje dragen, denken sommige artsen. Infectie is misschien niet te 
voorkomen, maar het dempt dan in ieder geval de ernst van de ziekte, 
redeneren zij. Hard bewijs hiervoor ontbreekt overigens nog.

Omdat de afweer laat ingrijpt, krijgt het virus de kans zich te 
vermeerderen, wat het ziektebeloop kan verergeren. 'SARS-CoV-2 weet 
binnen te komen zonder gezien te worden', zegt viroloog Lia van der 
Hoek. 'Als het eenmaal in de cellen van de gastheer zit kan het zich 
vermeerderen. De nieuwe generatie virusdeeltjes die daaruit vrijkomen 
verspreiden zich naar andere cellen voor een nieuwe cyclus.'

Pas als er weefselschade ontstaat, krijgt het immuunsysteem door dat er 
een indringer is, en worden er stukjes van het virus gepresenteerd aan 
de afweercellen zodat die daarop kunnen reageren (B-cellen met 
antistoffen en T-cellen door een gerichte actie tegen cellen die met het 
virus geinfecteerd zijn).

Coronavirussen weten het afweersysteem als de beste te omzeilen, blijkt 
ook uit een overzichtsartikel van Chinese virologen in het vakblad 
Viruses.
   https://www.mdpi.com/1999-4915/12/9/1039
Ze halen allerlei trucs uit de kast. In de cellen die ze infecteren 
schermen ze hun genetisch materiaal af, wat zou verraden dat er een 
virus aanwezig is. Als ze in die cel honderden kopieen van zichzelf 
hebben gemaakt, verlaten ze de cel zonder hem te laten openbarsten. Zo 
weten ze vroegtijdige ontdekking door het immuunsysteem te voorkomen. 
Dat maakt het moeilijk de virussen snel weg te krijgen, maar bovendien 
kunnen ze door de hoestprikkel die de weefselschade opwekt bij hun 
gastheer zich makkelijk verspreiden naar het volgende slachtoffer.


Uitputting van T-cellen

Er zijn ook aanwijzingen dat het virus actief de ontwikkeling van een 
adequate afweer kan belemmeren. In een publicatie in Immunity van begin 
augustus schrijven artsen uit Hongkong hoe SARS-CoV-2 tijdens de acute 
fase van de infectie een goede immuunrespons blokkeert door cruciale 
afweercellen uit te schakelen.
   https://linkinghub.elsevier.com/retrieve/pii/S1074761320303332
En later in de infectie, vooral bij mensen die ernstig ziek zijn 
geworden, blijken de witte bloedcellen haast afwezig (lympocytopenie). 
Wat daarvan precies de oorzaak is, uitputting van de T-cellen of zelfs 
infectie van de witte bloedcellen zelf, is nog niet goed bekend. De 
meeste Covid-19-patienten die overlijden hebben zo'n ingestorte 
T-celverdediging.

Bij ernstig zieke patienten kan de afweerreactie zo heftig worden, dat 
ze acuut in levensgevaar komen. Maar volgens Van Dongen klopt het beeld 
niet dat de afweer dan wanhopig alle middelen maar inzet om het virus 
weg te krijgen. 'Een cytokinestorm is juist een teken van een zwakke 
immuunreactie, niet een sterke', zegt hij. 'Juist wanneer het lichaam 
niet snel de juiste antistoffen kan aanmaken, ontspoort het systeem.'

Ondertussen gaan de afweercellen van het aangeboren immuunsysteem wel 
door met het bestrijden van het virus. Dat systeem reageert op 
weefselschade in de longen. Deze immuuncellen dringen door in het 
longweefsel in het interstitium van de longblaasjes. Dat is normaal een 
flinterdun schotje van weefsel waarover de gaswisseling tussen de 
longblaasjes en de bloedstroom moet plaatsvinden. Maar als het 
interstitium door de ontsteking dikker wordt, komt de patient al gauw in 
ademnood.

Om dit te voorkomen krijgen patienten nu al vroeg corticosteroiden, 
zoals dexamethason. 'Daarmee kun je dit proces vroegtijdig dempen', zegt 
Van Dongen, 'Maar tegelijk demp je daarmee ook de antigeenpresentatie en 
de activatie van B-cellen, waardoor die minder goed in staat zijn 
antistoffen tegen het virus te vormen. Daarom moeten we het middel haast 
titreren - niet te weinig, maar ook zeker niet te veel.'


Jonge broers met corona

Daarnaast is iemands genetische aanleg van invloed op hoe goed de afweer 
de virusinfectie kan bestrijden. Onderzoekers van Radboudumc in Nijmegen 
kwamen in juli een erfelijke oorzaak van een ernstiger beloop op het 
spoor, nadat in twee families kort na elkaar twee broers op de IC 
belandden en aan de beademing moesten.
   https://jamanetwork.com/journals/jama/fullarticle/2768926
Omdat dat ongewoon is voor jonge mensen, gingen de onderzoekers op zoek 
naar een erfelijke oorzaak. Die vonden ze al snel: in beide families 
bleken de broers een zeldzame mutatie te hebben in het gen voor de 
Toll-like receptor 7, kortweg TLR7. Dit gen ligt op het X-chromosoom, en 
omdat mannen er daar maar een van hebben, ontbreekt een tweede genkopie 
die de fout kan compenseren. TLR7 lijkt essentieel voor de eerste 
verdediging tegen SARS-CoV-2. Het geeft de aanzet voor de productie van 
zogenoemde interferonen: signaaleiwitten die essentieel zijn voor het 
aantrekken van extra hulptroepen van afweer. Zonder het TLR7-alarm had 
het virus bij de vier broers vrij spel.

Mogelijk verklaart deze ontdekking ook waarom Covid-19 bij mannen 
relatief ernstiger verloopt dan bij vrouwen. Ook met een intact TLR7-gen 
hebben mannen maar een kopie , vrouwen hebben twee kopieen.

Het belang van die eerste verdediging tegen het virus via interferon 
kwam ook naar voren in twee recente studies in Science. Een genetische 
fout kan de juiste aanmaak van interferon belemmeren, concludeert de ene 
studie.
   
https://science.sciencemag.org/content/early/2020/09/29/science.abd4570
En in de andere studie werd verrassend een nieuwe auto-immuunstoornis 
ontdekt: bij 10 procent van de ernstig zieke Covid-19-patienten richtten 
de afweerstoffen zich niet tegen het virus, maar tegen hun eigen 
interferon.
   
https://science.sciencemag.org/content/early/2020/09/23/science.abd4585
En nog iets vreemds: bijna alle patienten met deze stoornis (95 procent) 
waren mannen. Hoewel het ontstaan van deze averechtse reactie nog niet 
bekend is, biedt dit mogelijk ook weer een verklaring voor het relatief 
grote aandeel mannen onder ernstig zieke Covid-19-patienten, inclusief 
een verhoogd sterfterisico.

Volgens immunoloog Van Dongen gaat het bij de rol van erfelijkheid niet 
alleen om zeldzame mutaties in genen die betrokken zijn bij de afweer, 
maar kan ook de normale genetische variatie van invloed zijn: 'Tussen 
twee mensen kan er wel een factor honderd verschil bestaan in de 
hoeveelheid antistoffen die hun immuunsysteem kan aanmaken. Ons lichaam 
is in staat een biljoen (10^12) tot honderdbiljoen (10^14) verschillende 
antistoffen te maken. Vergelijk dat met iemand die slechts 10^10 
antistoffen kan maken. Die eerste heeft honderd keer meer kans dat zijn 
afweer een goede antistof maakt tegen het spike-eiwit van het 
coronavirus. Tegen de tijd dat iemand met een zwakker immuunsysteem zo 
ver is, kan die persoon al op de intensive care zijn beland.'


Herbesmettingen

Mensen die een corona-infectie hebben doorgemaakt, worden immuun, maar 
voor hoe lang? Viroloog Lia van der Hoek verwacht dat die bescherming 
niet blijvend is, gebaseerd op haar onderzoek naar besmettingen met de 
vier relatief onschuldige verkoudheidscoronavirussen. Van der Hoek en 
haar team maten daarvoor de antistoffen in het bloed van tien deelnemers 
aan een grootschalige studie naar hiv in Amsterdam. Deze mensen hadden 
zelf geen hiv, maar behoorden tot de controlegroep. Over een periode van 
20 tot 35 jaar zijn bij hen bloedmonsters en gezondheidsgegevens 
verzameld, wat een uniek beeld opleverde van herbesmettingen met 
verkoudheidscoronavirussen.

Het onderzoek verscheen vorige maand in Nature Medicine.
   https://www.nature.com/articles/s41591-020-1083-1
In totaal werden er meer dan honderd coronavirusbesmettingen gemeten in 
de tien deelnemers, en hieruit bleek dat normaal gezonde mensen 
herbesmettingen doormaken, soms al na een half jaar met hetzelfde 
coronavirus. 'We zagen dit patroon van regelmatige herbesmetting zonder 
uitzondering optreden voor alle vier verkoudheidscoronavirussen', zegt 
Van der Hoek, 'en ik verwacht niet dat SARS-CoV-2 zich anders gaat 
gedragen.'

Bij andere verkoudheidsvirussen, zoals rhinovirussen, is het iedere keer 
een andere stam die de infectie veroorzaakt. Ook van griep circuleren er 
ieder jaar andere varianten, waardoor mensen opnieuw besmet raken. 'Maar 
bij coronavirussen slaagt precies hetzelfde virus erin iemand telkens 
opnieuw te infecteren', constateert Van der Hoek. 'Na iedere infectie 
zie je de concentratie van antistoffen in het bloed weer snel dalen. Het 
B-celgeheugen van de afweer is er dan nog wel, maar dat kan blijkbaar 
niet voorkomen dat iemand opnieuw geinfecteerd raakt door hetzelfde 
virus.'

Ook bij SARS-CoV-2 verdwijnen antistoffen weer snel uit het bloed, 
blijkt uit onderzoek. Volgens Debbie van Baarle is dat normaal: 'Het 
zakt terug naar een stabiel laag niveau. Maar in het beenmerg zitten nog 
wel de geheugencellen, die ervoor zorgen dat de antistoffen bij een 
nieuwe infectie weer snel op peil zijn.'

Toch zijn er ook al patienten gemeld die, bevestigd door genetische 
analyse van het virus, voor een tweede keer met SARS-CoV-2 besmet 
raakten. Eind augustus verscheen er een studie over een 33-jarige man in 
Hongkong die eind maart al in het ziekenhuis had gelegen met niet heel 
ernstige Covid-19, en die na een zakenreis naar Europa bij een 
verplichte coronatest op het vliegveld van Hongkong opnieuw positief 
testte.
   
https://academic.oup.com/cid/advance-article/doi/10.1093/cid/ciaa1275/5897019
De tweede infectie, met genetisch een duidelijk verschillend virus, 
verliep asymptomatisch.

In de dagen na dat nieuws volgden er plots berichten over soortgelijke 
herbesmettingen uit Belgie (1) en Nederland (4). Sindsdien zijn ze ook 
gemeld bij patienten in Ecuador (1) de VS (2) en India (6).
   https://bnonews.com/index.php/2020/08/covid-19-reinfection-tracker/
Gemiddeld zat er twee weken tijd tussen beide infecties, met een 
spreiding van twaalf dagen tot vier maanden. Het betrof mannen en 
vrouwen, jong en oud.

Door deze berichten rijst al snel de vraag of iedereen die corona heeft 
gehad het risico loopt om voor de tweede keer ziek te worden? Volgens 
immunologen Van Dongen en Van Baarle is herinfectie een zeldzaam 
fenomeen. Dat het soms toch gebeurt, heeft mogelijk te maken met een te 
zwakke afweer van de patient bij de eerste infectie, waardoor het virus 
bij hen een tweede kans kreeg.

'Dat we nu een aantal herbesmettingen hebben gezien komt volgens mij 
doordat wij er zo bovenop zitten, dat is eerder bij andere infecties 
nooit zo geweest', zegt Van Baarle. 'Het betekent dus niet dat straks 
iedereen die Covid-19 achter de rug heeft na een tijdje opnieuw vatbaar 
zal zijn voor SARS-CoV-2.'

Lia van der Hoek is daar minder optimistisch over. 'Ik verwacht wel dat 
de meeste mensen na verloop van tijd weer vatbaar zijn, maar we hebben 
massale herbesmetting simpelweg nog niet kunnen zien omdat we nog in de 
eerste zes maanden na start van de pandemie zitten. Ik heb 
tegelijkertijd de verwachting dat de tweede en daaropvolgende infecties 
mogelijk mildere ziekte geven, en dat biedt hoop.'

En antistoffen zijn maar de helft van het verhaal; ook T-cellen hebben 
een geheugen voor virussen waar ze eerder mee van doen hebben gehad. 
Bijzonder aan T-cellen is ook dat ze zich daarbij niet alleen richten op 
eiwitten aan de buitenkant van het virus, maar ook op structuren van 
interne eiwitten van het virus. Doordat die minder variabel zijn dan de 
buitenkant reageren T-cellen soms bijna even sterk op groepen verwante 
virussen, iets wat immunologen kruisreactiviteit noemen.

Inderdaad vonden Amerikaanse onderzoekers dit voorjaar bij ongeveer de 
helft van de mensen die nooit Covid-19 hebben doorgemaakt in het bloed 
T-cellen die reageerden op SARS-CoV-2.
   https://www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(20)30610-3
Waarschijnlijk was dit kruisreactiviteit, die was opgewekt door 
infecties met verkoudheidscoronavirussen. Die vooraf aanwezige 
T-cel-immuniteit tegen andere coronavirussen zou ook een van de redenen 
kunnen zijn dat SARS-CoV-2 bij veel mensen slechts milde klachten geeft.

Maar 100 procent bescherming tegen herinfecties geeft die immuniteit 
niet, schrijven de dezelfde Amerikaanse onderzoekers in een 
vervolgartikel.
   https://www.nature.com/articles/s41577-020-00460-4
Dat komt omdat dit immuungeheugen grotendeels beperkt blijkt tot 
T-helpercellen. Bij een tweede infectie, of een infectie na vaccinatie, 
zouden mensen er wellicht minder ziek van worden, maar ze zouden het 
virus dan nog wel aan anderen kunnen doorgeven. De beperkte 
T-cel-immuniteit geeft dan dus ook geen groepsbescherming.


Afweer in de slijmvliezen

Wat betekent alle nieuwe kennis die is opgedaan over 
SARS-CoV-2-immunologie voor het coronavaccin waar iedereen nu op hoopt? 
Bijna alle vaccins die in ontwikkeling zijn richten zich op de 
spike-eiwitten. Ideaal zou zijn als een vaccin 'mucosale immuniteit' 
tegen het virus opwekt, dat wil zeggen: afweer die al actief is in de 
slijmvliezen. 'Dat is precies de plek waar het virus probeert binnen te 
dringen', zegt Van Dongen. 'Daarvoor wil je sterke antistoffen van het 
IgA-type hebben. Dat is het beste soort antistof tegen luchtwegvirussen, 
want IgA kan overleven in de slijmvliezen van zowel de luchtwegen als de 
darm.'

Van Baarle denkt dat een goed vaccin niet alleen antistoffen tegen het 
virus zou moeten opwekken maar ook een goede T-celreactie tot stand moet 
brengen. 'Daar zien we in de literatuur ook steeds meer aanwijzingen 
voor. De antistoffen in patienten die heel ziek zijn stijgen tot de 
hoogste niveaus, zonder dat het een goed dempend effect lijkt te hebben. 
Tegelijkertijd zijn er studies waaruit blijkt dat mensen waarbij 
T-cellen aanwezig zijn mildere infecties hebben.'

We kunnen dit virus niet meer uitroeien - ook niet met een vaccin, zegt 
Van der Hoek. 'Daarvoor is het niet alleen al te wijd verspreid over de 
wereld, maar bovendien zit het virus nu ook in dierlijke reservoirs. Net 
als nertsen en katten is ook een groot aantal wilde dieren bevattelijk 
voor het virus. Dat krijgen we dus niet meer weg zelfs al zou het lukken 
de hele wereldbevolking te vaccineren.'

SARS kon twintig jaar geleden ternauwernood uitgeroeid worden, door de 
ernstige klachten was iedere geinfecteerde goed te herkennen en konden 
uitbraken makkelijker opgespoord en uitgedoofd worden. Zijn opvolger 
SARS-CoV-2 is geniepiger.

Waarschijnlijk zijn de verkoudheidscoronavirussen ooit ook zo begonnen. 
Geleidelijk aan zijn deze virussen milder geworden, tot ze alleen nog 
maar verkoudheden veroorzaken. 'Onvermijdelijk gaat SARS-CoV-2 het 
vijfde coronaverkoudheidsvirus worden', zegt Van der Hoek, 'Dat kan 
vijftig jaar duren of binnen twee jaar gebeurd zijn. Maar er is geen weg 
terug.'

- - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - -
Kader: De immunologische afweer tegen virussen in een notendop

Plaatje: 
https://www.nrc.nl/nieuws/2020/10/09/hoe-onze-afweer-worstelt-met-corona-a4015405#photo=Njg3MDk

Het immuunsysteem in het menselijk lichaam herkent alles wat vreemd is 
en probeert dat op te ruimen. De afweer bestaat uit een heel legertje 
van samenwerkende witte bloedcellen, signaalstoffen en antistoffen, die 
in cascades van reacties zorgen voor het efficient opruimen van de 
indringer. Als bonus ontstaat er een immunologisch geheugen van cellen 
die onthouden met welke belager zij te maken hebben gehad, zodat ze die 
een volgende keer meteen kunnen aanpakken.

De eerste verdedigingslinie bestaat uit de aangeboren afweer. 
Snuffelende immuuncellen in de slijmvliezen merken het virus als eerste 
op met hun patroonherkenningsreceptoren (bijvoorbeeld Toll-like 
receptoren) die ongebruikelijke molecuulstructuren kunnen herkennen. 
Komen ze zoiets tegen, dan slaan ze alarm met signaalstoffen zoals 
interferonen, wat een nieuw regiment immuuncellen aantrekt. Binnen twee 
uur na de infectie zijn ze al massaal ter plekke zodat een 
ontstekingsreactie ontstaat. De verschillende soorten witte bloedcellen 
van het aangeboren immuunsysteem eten geinfecteerde cellen op. De 
zogeheten dendritische cellen vormen de schakel naar het verworven 
immuunsysteem. Ze knippen de vreemde eiwitten in stukjes en presenteren 
die aan het adaptieve immuunsysteem. Dat bestaat uit zeer grote 
aantallen verschillende naieve B-cellen en T-cellen, die via 
respectievelijk antistoffen of T-celreceptoren een vreemd eiwit 
nauwkeurig kunnen herkennen.

De B-cellen die de juiste antistof bezitten worden geactiveerd en rijpen 
deels uit tot plasmacellen die grote hoeveelheden antistoffen kunnen 
produceren, terwijl een ander deel uitrijpt tot geheugencellen, die bij 
hernieuwd contact zeer snel kunnen reageren met aanmaak van extra 
antistoffen. Het duurt een aantal dagen om uit te rijpen, en daarom komt 
de aanmaak van antistoffen pas na enkele dagen tot een week tot stand. 
Antistoffen zijn kleine eiwitmoleculen die aan het virus binden en 
daarmee het virus belemmeren om cellen te infecteren.

De T-cellen hebben op hun oppervlak een receptor waarmee ze kleine 
vreemde eiwitfragmenten herkennen; als dat gebeurt, kunnen ze B-cellen 
helpen bij hun activatie en uitrijping zodat betere antistoffen 
ontstaan. Ook T-cellen kunnen geheugencellen vormen, die nog lang nadat 
de infectie verdwenen is, snel opnieuw geactiveerd kunnen worden. Zo zal 
het afweersysteem bij hernieuwd contact veel sneller kunnen reageren en 
dus sneller (extra) antistoffen kunnen maken om efficient indringers aan 
te pakken.

--------
(c) 2020 NRC